化学信息：
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化学名
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Imidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-
7(4H)-one,2-[4- [(dimethylamino)met
hyl]phenyl]-5,6-dihydro-
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简称
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AG-14361
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别名
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AG14361, AG 14361, AG-014361
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中文名
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N/A
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化学式
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C19H20N4O
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分子量
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320.39
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CAS号
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328543-09-5
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纯度
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100.0%
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溶剂/溶解度
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Water <1mg/ml; DMSO 12mg/ml; Ethanol <1mg/ml
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溶液配制
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5mg加入1.56ml DMSO，或者每3.20mg加入1ml DMSO，配制成10mM溶液。SC0029-10mM用DMSO配制。
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生物信息：
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产品描述
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AG14361是一种有效的PARP1抑制剂，无细胞试验中Ki为<5nM。它比benzamides至少有效1000倍。
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信号通路
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DNA Damage
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靶点
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PARP1
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－
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－
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－
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IC50
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<5nM(Ki)
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－
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－
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－
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－
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体外研究
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AG14361比Benzamides至少有效1×103倍。AG14361作用于透性化SW620细胞和完整SW620细胞时，IC50分别为29nM和14nM。AG14361结合到鸡PARP-1的催化结构域的晶体分析显示AG14361三环环系统位于氨基酸残基Trp861、His862、Gly863、Tyr896、Phe897、Ala898、Lys903、Ser904、Tyr907和Glu988组成的“口袋”中。AG14361与Ser904和Gly863形成重要氢键，与Glu988形成水介导的氢键。AG14361诱导的生长受抑制不是因为与PARP-1相关的效果，因为在比GI50浓度低很多时(≤1μM)，也可观察到PARP-1最大抑制效果。0.4μM AG14361不影响癌细胞基因表达或生长，但是提高Temozolomide和Topotecan抗增殖活性，且作用于LoVo细胞，抑制从潜在的致命γ辐射损伤中恢复，抑制达73％。此外，0.4μM AG14361不会大幅改变基因表达。0.4μM AG14361处理A549细胞17小时后，不会改变6800种基因表达。因此，虽然0.4μM AG14361抑制85%以上细胞PARP-1活性，但是AG14361不改变基因表达和细胞增殖，说明低浓度AG14361的细胞作用效果是特异性抑制PARP-1。处于更高的抑制生长的浓度时，AG14361影响基因表达，但是这种影响与PARP-1受抑制无关，因为在PARP-/-和PARP-1+/+细胞中，细胞增殖一样受影响。AG14361快速吸收进血流中，分布到肿瘤和肝脏中，在大脑中检测到低浓度。组织-血药浓度比显示，AG14361保留在肿瘤组织中，随着时间的推移，在两种移植瘤模型中，在体外抑制PARP-1活性所需的肿瘤浓度过剩(2小时≥15μM)。AG14361增强Temozolomide活性，作用于全部MMR熟练细胞(1.5-3.3倍)的活性，但是更有效作用于MMR缺陷细胞(增强3.7-5.2倍)，克服Temozolomide阻力。相反，Benzylguanine只提高Temozolomide作用于MMR熟练细胞的效果，而作用于MMR缺陷细胞则无效果。AG14361增强拓扑异构酶I毒药的抑制生长作用和毒性效果。AG14361提高Camptothecin诱导DNA单链断裂的持久性。
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体内研究
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AG14361处理携带LoVo移植瘤的小鼠，然后进行统计学辐射，显著提高对放射疗法的敏感性。AG14361作用于移植瘤，统计学上显著提高血流，因此，可能促进药物输送到移植瘤。在体内，AG14361按无毒剂量处理，提高Irinotecan，x射线照射，Temozolomide诱导的LoVo移植瘤生长延迟，提高2到3倍。药效学实验检测，AG14361按10mg/kg剂量腹腔注射处理SW620移植瘤至少4小时，75%以上PARP-1活性受抑制。
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临床实验
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N/A
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特征
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AG14361是第一个高效的PARP-1抑制剂，具有选择性和体内活性，增强化疗和放射治疗人类癌症。
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相关实验数据(此数据来自于公开文献，碧云天并不保证其有效性)：
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方法
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在含20nM PARP-1、500μM NAD+>及[32P]NAD+(每组反应混合物中含0.1–0.3μCi)和激活的小牛胸腺DNA(10μg/ml)的反应混合物中在25℃下测量全长重组人PARP-1的活性；加入冰冻10%(wt/vol)三氯乙酸，4分钟后，反应终止。使用Bio-Dot微量过滤装置，使渗透进酸不溶性物质的反应产物[32P]ADP-核糖沉淀到Whatman GF/C玻璃纤维过滤器上，然后使用感光成像仪量化。测定0–600nM AG14361抑制PARP-1活性的效果，通过非线性回归分析计算AG14361作用的Ki值。
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细胞系
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LoVo和SW620结肠直肠癌细胞和A549非小细胞肺癌细胞
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浓度
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0–20μM
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处理时间
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5天
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方法
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LoVo和SW620结肠直肠细胞和A549非小细胞肺癌细胞培养在含10%胎牛血清(FCS)的RPMI-1640培养基上。测定在96孔板中呈指数生长的LoVo，A549和SW620细胞生长受抑制情况。使用AG14361(0–20μM)单独处理细胞，或者和400μM Temozolomide联用处理细胞。培养5天后，使用10%三氯乙酸混合细胞，然后使用sulforhodamine B对细胞进行染色。通过计算机生成曲线计算Temozolomide，Topotecan和AG14361单独给药或联合给药，抑制50%生长(GI50)时的浓度。
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动物模型
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携带明显的，皮下SW620或LoVo移植瘤的CD-1裸鼠
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配制
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溶于DMSO，终浓度为1%
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剂量
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5或15mg/kg
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给药方式
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腹腔注射，每天一次，持续5天
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参考文献：
1. Calabrese CR, et al. J Natl Cancer Inst. 2004; 96(1):56-67.
2. Curtin NJ, et al. Clin Cancer Res. 2004; 10(3):881-9.
3. Smith LM, et al. Clin Cancer Res. 2005; 11(23):8449-57.
包装清单：
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产品编号
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产品名称
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包装
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SC0029-10mM
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AG14361 (PARP1抑制剂)
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10mM×0.2ml
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SC0029-5mg
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AG14361 (PARP1抑制剂)
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5mg
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SC0029-25mg
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AG14361 (PARP1抑制剂)
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25mg
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说明书
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1份
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保存条件：
-20℃保存，至少一年有效。如果溶于非DMSO溶剂，建议分装后-80℃保存，预计6个月内有效。
注意事项：
本产品仅限于专业人员的科学研究用，不得用于临床诊断或治疗，不得用于食品或药品，不得存放于普通住宅内。
为了您的安全和健康，请穿实验服并戴一次性手套操作。
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