化学信息：
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化学名
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4-[6-methoxy-7-(3-piperidin-1-ylpropoxy)quinazolin-4-yl]-N-(4-propan-2-yloxyphenyl)piperazine-1-carboxamide
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简称
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Tandutinib
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别名
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MLN518, MLN-518, MLN 518, CT 53518, CT-53518, CT53518
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中文名
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坦度替尼
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化学式
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C31H42N6O4
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分子量
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562.7
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CAS号
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387867-13-2
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纯度
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98%
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溶剂/溶解度
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Water<1mg/ml; DMSO25mg/ml warming; Ethanol6mg/ml
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溶液配制
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5mg加入0.89ml DMSO，或者每5.63mg加入1ml DMSO，配制成10mM溶液。SC1058-10mM用DMSO配制。
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生物信息：
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产品描述
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Tandutinib (MLN518)是一种有效的FLT3拮抗剂，IC50为0.22μM，同时也抑制PDGFR和c-Kit，对FLT3作用效果比CSF-1R强15到20倍，比FGFR、EGFR和KDR等强100倍以上。Phase 2。
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信号通路
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Angiogenesis; Protein Tyrosine Kinase
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靶点
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c-Kit
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PDGFRβ
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FLT3
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CSF-1R
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Src
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IC50
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0.17μM
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0.20μM
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0.22μM
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3.43μM
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30μM
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体外研究
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与Staurosporin不同，Tandutinib有效抑制FLT3、βPDGF和c-Kit自磷酸化，IC50为0.17-0.22μM，而作用于EGFR、FGFR、KDR、InsR、Src、Abl、PKC、PKA和MAPKs几乎没有效果。Tandutinib抑制不依赖IL-3的细胞生长，也抑制FLT3-ITD自磷酸化，IC50为10-100nM。Tandutinib也抑制含FLT3-ITD突变的人白血病Ba/F3细胞增殖，IC50为10-30nM，抑制FLT3-ITD-阳性的Molm-13和Molm-14细胞时，IC50为10nM。Tandutinib作用于FLT3-ITD阳性Molm-14细胞而不是FLT3-ITD阴性THP-1细胞，因为特定抑制FLT3，处理24和96小时，分别引起显著凋亡达51%和78%。与作用于患Aml的ITD阴性患者相比，Tandutinib优先抑制患Aml的FLT3 ITD阳性患者体内爆发式集落生长，而不影响正常人祖细胞形成集落。加入低纳摩尔Tandutinib显著降低Cytarabine或Daunorubicin的量，而Cytarabine或Daunorubicin是获得抗增殖效果所必需的，说明Tandutinib和Cytarabine/Daunorubicin联用大大增强协同作用。
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体内研究
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Tandutinib按60mg/kg剂量口服处理，每天两次，显著提高携带表达W51 FLT3-ITD突变型Ba/F3细胞的小鼠寿命，而作用于小鼠骨髓移植模型，显著降低死亡率。Tandutinib按180mg/kg剂量每天处理两次，对正常造血功能产生轻微毒性，Tandutinib作用于小鼠，可以有效治疗FLT3 ITD-阳性的白血病。
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临床实验
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N/A
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特征
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N/A
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相关实验数据(此数据来自于公开文献，碧云天并不保证其有效性)：
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酶活性检测实验
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方法
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PDGFR家族激酶的自磷酸化实验是基于细胞的酶联免疫检测实验，使用表达野生型βPDGFR，嵌合蛋白βPDGFR/c-Kit和βPDGFR/Flt3的CHO细胞，含有βPDGFR的跨膜结构域及c-Kit和Flt-3的胞浆域。细胞在96孔板上汇合，培养在标准组织培养基中，然后血清饥饿处理16小时。使用浓度不断增加的Tandutinib处理静态细胞30分钟，然后加入8nM PDGF-BB处理10分钟。细胞溶解在100mM Tris，pH 7.5、 750mM NaCl、0.5% Triton X-100、10mM焦磷酸钠、50mM NaF、10μg/ml抑肽酶、10μg/ml亮肽素、1mM苯甲基磺酰氟、1mM钒酸钠，在15000g转速下离心5分钟，清除裂解液。澄清的裂解液转移到第二个孔板上，孔中事先用500ng/孔1B5B11 anti-β PDGFR mAb包被，然后在室温下温育2小时。使用结合buffer(0.3%明胶、25mM HEPES，pH 7.5、100mM NaCl、0.01% Tween-20)冲洗三次后，然后加入250ng/ml兔单克隆抗磷酸抗体，实验板在37℃下温育60分钟。随后,每孔使用结合buffer冲洗三次，再与1μg/ml辣根过氧化物酶标记的抗兔抗体在37℃下温育60分钟。孔中冲洗后，加入2,2'-联氮-双(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)，在650nM处检测底物形成率。
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细胞实验
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细胞系
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Ba/F3、Molm-13、Molm-14、HL60、Aml193、KG-1、KG-1a、THP-1和RS4;11
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浓度
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溶于DMSO，终浓度为~30μM
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处理时间
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~7天
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方法
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使用浓度不断增高的Tandutinib(0.004-30μM)处理细胞。细胞在组织培养基中生长3-7天，使用台酚蓝染色排除法测定细胞，然后计数。收集细胞，冲洗，然后悬浮在100μl含10mM HEPES (pH 7.4)，140mM NaCl和2.5mM CaCl2的结合buffer中，每天一次。在细胞悬液中加入膜联蛋白V-FITC(100ng)和碘化丙啶(250ng)，然后在室温下温育15分钟。在FACSort流式细胞仪上染色后，立刻进行流式细胞仪技术，然后在488nM处测定激发光。在515nM和585nM处分别测定膜联蛋白V-FITC和DNA碘化丙啶染色的荧光值。
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动物实验
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动物模型
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注射表达W51 FLT3-ITD突变型的Ba/F3细胞的雌性无胸腺裸鼠
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配制
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悬浮在溶于水溶液的0.5%甲基纤维素(MC)上
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剂量
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40-120mg/kg/day
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给药方式
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口服饲喂
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参考文献：
1. Kelly LM, et al. Cancer Cell. 2002, 1(5), 421-432.
2. Griswold IJ, et al. Blood. 2004, 104(9), 2912-2918.
3. SchittenhelmmM, et al. Cell Cycle. 2009, 8(16), 2621-2630.
包装清单：
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产品编号
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产品名称
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包装
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SC1058-10mM
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Tandutinib (FLT3抑制剂)
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10mM×0.2ml
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SC1058-5mg
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Tandutinib (FLT3抑制剂)
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5mg
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SC1058-25mg
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Tandutinib (FLT3抑制剂)
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25mg
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说明书
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1份
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保存条件：
-20℃保存，至少一年有效。5mg和25mg包装也可室温保存，至少6个月有效。如果溶于非DMSO溶剂，建议分装后-80℃保存，预计6个月内有效。
注意事项：
本产品对人体有刺激性，操作时请小心，并注意适当防护以避免直接接触人体或吸入体内。
本产品仅限于专业人员的科学研究用，不得用于临床诊断或治疗，不得用于食品或药品，不得存放于普通住宅内。
为了您的安全和健康，请穿实验服并戴一次性手套操作。
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