化学信息：
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化学名
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1-N'-[3-fluoro-4-[6-methoxy-7-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinolin-4-yl]oxyphenyl]-1-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide
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简称
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Foretinib
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别名
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GSK1363089, GSK 1363089, GSK-1363089
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中文名
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N/A
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化学式
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C34H34F2N4O6
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分子量
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632.65
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CAS号
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849217-64-7
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纯度
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98%
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溶剂/溶解度
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Water<1mg/ml; DMSO127mg/ml; Ethanol<1mg/ml
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溶液配制
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5mg加入0.79ml DMSO，或者每6.33mg加入1ml DMSO，配制成10mM溶液。SF5382-10mM用DMSO配制。
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生物信息：
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产品描述
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Foretinib (GSK1363089)是一种ATP竞争性的HGFR和VEGFR抑制剂，对Met和KDR作用最强，在无细胞试验中IC50分别为0.4nM和0.9nM。对Ron、Flt-1/3/4、Kit、PDGFRα/β和Tie-2作用效果稍弱，对FGFR1和EGFR几乎没有抑制活性。Phase 2。
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信号通路
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Protein Tyrosine Kinase
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靶点
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Met
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KDR
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Tie-2
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VEGFR3/FLT4
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RON
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IC50
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0.4nM
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0.86nM
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1.1nM
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2.8nM
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3nM
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体外研究
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XL880抑制HGF受体家族酪氨酸激酶，对Met和Ron的IC50值分别为0.4nM和3nM。XL880也会抑制KDR、Flt-1和Flt-4，IC50值分别为0.9nM、6.8nM和2.8nM。XL880抑制B16F10、A549和HT29细胞集落生长，IC50分别为40nM、29nM和165nM。一项最近的研究表明，XL880差异性影响胃癌细胞系MKN-45和KATO-III的细胞生长。XL880抑制MKN-45细胞中MET和下游信号分子的磷酸化，而在KATO-III细胞中靶向作用于GFGR2。
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体内研究
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XL880(100mg/kg，单一剂量，口服强喂)很大程度上抑制B16F10肿瘤Met的磷酸化和配体(比如，HGF或VEGF)诱导的肝脏中Met和肺中Flk-1/KDR受体磷酸化，两者都能持续24小时。XL880(30-100mg/kg，每天一次，口服强喂)处理导致肿瘤负荷减少。30和100mg/kg XL880处理后，肺表面肿瘤负荷分别减少50%和58%。XL880处理负荷B16F10实体瘤的小鼠也会导致剂量依赖性肿瘤生长抑制，30和100mg/kg分别导致64%和87%的抑制。对于这两项研究，XL880给药具有良好的耐受性，并且没有显著的体重损失。XL880通过Met可以进一步以HGF的反常信号为作用靶点，同时靶向作用于几个参与肿瘤血管生成的受体酪氨酸激酶。XL880给药2到4小时后，引起人异种移植物中肿瘤出血坏死，96小时(给药5天后)观察到最大肿瘤坏死，导致完全的肿瘤消退。
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临床实验
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N/A
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特征
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N/A
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相关实验数据(此数据来自于公开文献，碧云天并不保证其有效性)：
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酶活性检测实验
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方法
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激酶抑制使用三种测定形式中的一种进行研究：[33P]磷酰基转移法，荧光素酶耦合的化学发光法，或AlphaScreen酪氨酸激酶技术。IC50s使用XLFit通过非线性回归分析计算。33P-磷酰基转移激酶实验反应在384孔白色，透明底，高结合力微量滴定板(Greiner，Monroe，NC)中进行。板用50μl体积的涂层缓冲液中的2μg/well蛋白质或多肽底物涂覆，涂层缓冲液包含40μg/ml底物(poly(Glu, Tyr) 4:1，22.5mM Na2CO3，27.5mM NaHCO3，50mM NaCl 和3mM NaN3。涂层的板用50μl实验缓冲液洗涤一次，然后在室温下(RT)过夜培养。测试化合物和酶与33P-γ-ATP (3.3μCi/nmol)结合，总体积为20μl。反应混合物在室温下培养2小时，然后通过抽吸终止。随后微量滴定板用0.05% Tween-PBS缓冲液(PBST)清洗6次。加入闪烁液(50μl/well)，整合的33P使用MicroBeta闪烁计数器通过液体闪烁光谱法测量。荧光素酶耦合的化学发光反应在384孔白色，含培养基的微量滴定板(Greiner)中进行。第一步，酶和化合物结合，并培养60分钟；加入终体积为20μl的ATP与多肽底物(poly(Glu, Tyr) 4:1)起始反应，在室温下培养2-4小时。接下来进行激酶反应，加入20μl等分激酶Glo (Promega，Madison，WI)，荧光信号使用Victor酶标仪测量。总ATP消耗限制在50%。AlphaScreenTM酪氨酸激酶测定使用链霉亲和素涂覆的供体珠和PY100抗磷酸酪氨酸抗体涂覆的受体珠进行。生物素化的聚(Glu,Tyr) 4:1用作底物。通过加入供体/受体珠，随后形成供体/受体珠复合物产生荧光测量底物磷酸化。激酶与测试化合物结合，并预培养60分钟，随后加入总体积为20μl的ATP和生物素化的聚(Glu, Tyr)在384孔白色，含培养基的微量滴定板(Greiner)中。反应混合物在室温下培养1小时。然后加入包含75mM Hepes，pH 7.4，300mM NaCl，120mM EDTA，0.3% BSA和0.03% Tween-20的10μl 15-30μg/ml AlphaScreen 珠悬浮液淬灭反应。室温下培养2-16小时后，板使用AlphaQuest阅读器读取数据。
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细胞实验
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细胞系
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B16F10，A549和HT29细胞
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浓度
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40nM
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处理时间
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12到14天
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方法
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B16F10，A549和HT29细胞(1.2×103/孔)与软琼脂混合，并接种于包含超过琼脂层的10% FBS和EXEL-2880的96孔板。对于含氧量正常的条件，板在21%氧气，5% CO2和74%氮气中培养(37℃)12到14天，而低氧条件下的培养(37℃)在1%氧气，5% CO2和94%氮气的低氧培养室中进行。每个条件下的集落数量在加入50% Alamar Blue，进行荧光检测后评估。
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动物实验
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动物模型
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B16F10肿瘤细胞(2×105)通过胃部静脉注射植入5到8周大的无胸腺裸鼠(NCr或BALB/c)
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配制
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0.9%生理盐水
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剂量
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100mg/kg
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给药方式
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口服强饲
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参考文献：
1. Qian F, et al. Cancer Res, 2009, 69(20), 8009-8016.
2. Eder JP, et al. Clin Cancer Res, 2010, 16(13), 3507-3516.
包装清单：
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产品编号
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产品名称
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包装
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SF5382-10mM
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Foretinib (c-Met抑制剂)
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10mM×0.2ml
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SF5382-5mg
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Foretinib (c-Met抑制剂)
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5mg
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SF5382-25mg
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Foretinib (c-Met抑制剂)
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25mg
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说明书
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1份
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保存条件：
-20℃保存，至少一年有效。5mg和25mg包装也可室温保存，至少6个月有效。如果溶于非DMSO溶剂，建议分装后-80℃保存，预计6个月内有效。
注意事项：
本产品仅限于专业人员的科学研究用，不得用于临床诊断或治疗，不得用于食品或药品，不得存放于普通住宅内。
为了您的安全和健康，请穿实验服并戴一次性手套操作。
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