化学信息：
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化学名
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2-(2-chloro-4-iodoanilino)-N-(cyclopropylmethoxy)-3,4-difluorobenzamide
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简称
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PD184352
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别名
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CI-1040, CI 1040, CI1040, PD 184352, PD-184352
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中文名
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N/A
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化学式
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CC17H14ClF2IN2O2
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分子量
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478.67
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CAS号
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212631-79-3
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纯度
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98.0%
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溶剂/溶解度
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Water <1mg/ml; DMSO 96mg/ml; Ethanol 14mg/ml
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溶液配制
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5mg加入1.04ml DMSO，或者每4.79mg加入1ml DMSO，配制成10mM溶液。SC0222-10mM用DMSO配制。
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生物信息：
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产品描述
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PD184352(CI-1040)是一种ATP非竞争性的MEK1/2抑制剂，细胞试验中IC50为17nM，对MEK1/2的选择性比MEK5高100倍。Phase 2。
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信号通路
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MAPK
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靶点
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MEK1
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MEK2
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－
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－
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－
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IC50
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17nM
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17nM
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－
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－
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－
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体外研究
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CI-1040治疗使多重肿瘤细胞，包括结肠26、BX-PC3胰腺癌、A431子宫颈癌、HT-29结肠癌、ZR-25-1乳腺癌和SKOV-3卵巢癌细胞中pMAPK水平降低。CI-1040治疗不抑制Jun激酶、p38激酶或Akt的磷酸化作用，这表明CI-1040特定作用于MEK。CI-1040对MAPK活化的抑制阻止细胞周期进程，并诱导G1期阻滞。CI-1040抑制MEK1的IC50为0.3μM，比抑制Swiss 3T3细胞中EGF诱导的ERK2活化所需的浓度高15倍。这些结果表明CI-1040通过抑制MKK1活化，而不是通过阻断MKK1活性对细胞发挥作用。2nM PD184352抑制Swiss 3T3细胞中50%的MKK1活化，而超过100倍浓度的CI-1040在体外抑制MEK1。PD184352也会抑制Raf催化的MEK1磷酸化，而对Raf催化的髓鞘碱性蛋白磷酸化没有作用。与仅用DMSO处理的细胞相比，CI-1040抑制86%甲状腺乳头状癌(PTC)细胞生长，10μM浓度时导致RET/PTC1重排。CI-1040对PTC细胞(BRAF突变)表现出有效的抑制作用，GI50为52nM，但是对RET/PTC1重排型活性较低，GI50为1.1μM。一项最近的研究表明CI-1040增加CML急变期细胞系、K562和初级慢性期CD34+ CML细胞中BMS-214662的凋亡作用。
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体内研究
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CI-1040口服给药减弱小鼠和人结肠肿瘤异种移植物的生长，具有48-200mg/kg每剂的广泛剂量范围，但是对P388白血病没有作用。CI-1040口服给药(300mg/kg/d)3周后，抑制来自PTC细胞的肿瘤异种移植物，与未处理的(仅载体处理)小鼠相比，使携带BRAF突变型的移植物减少31.3%，携带RET/PTC1重排型的移植物减少47.5%。小鼠用CI-1040处理时，没有观察到毒性作用。乳腺肿瘤对CI-1040和UCN-01的瞬时暴露引起肿瘤细胞体内死亡，并延长对肿瘤再生长的抑制。CI-1040(25mg/kg)和UCN-01(0.1-0.2mg/kg)的联合治疗显著减少MDA-MB-231，并很大程度上废除植入无胸腺小鼠的MCF7肿瘤生长，而任何单一治疗都没有显著活性。联合用药引起显著的肿瘤细胞死亡，这与ERK1/2的磷酸化和Ki67与CD31的免疫活性降低相一致。
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临床实验
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N/A
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特征
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首个开始临床开发的MEK抑制剂。
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相关实验数据(此数据来自于公开文献，碧云天并不保证其有效性)：
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酶活性检测实验
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方法
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MAP激酶被MEK磷酸化后活化，活化的MAP激酶随后使髓鞘碱性蛋白(MBP)磷酸化。32P整合到髓鞘碱性蛋白(MBP)的测定在包含44kDa MAPK(GST-MAPK)或45kDa MEK(GST-MEK1)的谷胱甘肽S-转移酶(GST)融合蛋白存在下进行。试验在包含10μg GST-MEK1、0.5μg GST-MAPK和40μg MBP的50μl 50mM Tris(pH7.4)、10mM MgCl2、2mM EGTA、10μM [γ-32P]ATP中进行。30℃下培养15分钟后，加入Laemmli SDS样品缓冲液停止反应。磷酸化的MBP通过SDS/10% PAGE溶解。这种筛选作用使几种小分子MEK抑制剂被发现，例如CI-1040。评估加入顺序的实验表明CI-1040直接抑制MEK1，50%抑制浓度(IC50)为17nM，而不影响MAPK活性。
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细胞实验
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细胞系
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Colon 26肿瘤细胞
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浓度
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0.1-10μM
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处理时间
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24小时
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方法
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将细胞接种在T-75cm2烧瓶，第二天用DMSO或CI-1040处理24小时。收集单细胞悬浮液，并且将沉淀在冰乙醇(70%)中固定30分钟。样品离心后，将碘化丙啶(50μg/ml)和RNase(30units/ml)加入沉淀物中，37℃下培养20分钟。过滤后，样品通过流式细胞仪分析。
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动物实验
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动物模型
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无胸腺小鼠的PTC细胞
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配制
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聚氧乙烯蓖麻油–95%乙醇(50:50)，在水中稀释
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剂量
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150mg/kg
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给药方式
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口服，一天两次
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参考文献：
1. Sebolt-Leopold JS, et al. Nat Med. 1999; 5(7):810-816.
2. Davies SP, et al. Biochem J. 2000; 135(1):95-105.
3. Hawkins W, et al. Cancer Biol Ther. 2005; 4(11):1275-1284.
4. Jimeno A, et al. Mol Cancer Ther. 2007; 6(3):1079-1088.
5. Legrier ME, et al, Cancer Res. 2007; 67(23):11300-11308.
6. Henderson YC, et al. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2009; 135(4):347-354.
7. Ou DL, et al, Clin Cancer Res. 2009; 15(18):5820-5828.
8. Pellicano F, et al. Leukemia. 2011; 25(7):1159-1167.
包装清单：
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产品编号
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产品名称
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包装
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SC0222-10mM
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PD184352 (MEK抑制剂)
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10mM×0.2ml
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SC0222-5mg
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PD184352 (MEK抑制剂)
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5mg
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SC0222-25mg
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PD184352 (MEK抑制剂)
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25mg
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说明书
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1份
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保存条件：
-20℃保存，至少一年有效。5mg和25mg包装也可室温保存，至少6个月有效。如果溶于非DMSO溶剂，建议分装后-80℃保存，预计6个月内有效。
注意事项：
本产品对人体有毒，操作时请特别小心，并注意有效防护以避免直接接触人体或吸入体内。
本产品仅限于专业人员的科学研究用，不得用于临床诊断或治疗，不得用于食品或药品，不得存放于普通住宅内。
为了您的安全和健康，请穿实验服并戴一次性手套操作。
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