化学信息：
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化学名
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4-[2-(4-amino-1,2,5-oxadiazol-3-yl)-1-ethyl-7-[[(3S)-piperidin-3-yl]methoxy]imidazo[4,5-c]pyridin-4-yl]-2-methylbut-3-yn-2-ol
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简称
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GSK690693
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别名
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GSK-690693, GSK 690693, UNII-GWH480321B, CHEBI:90677
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中文名
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N/A
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化学式
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C21H27N7O3
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分子量
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425.48
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CAS号
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937174-76-0
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纯度
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98%
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溶剂/溶解度
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Water<1mg/ml; DMSO39mg/ml; Ethanol<1mg/ml
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溶液配制
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5mg加入1.18ml DMSO，或者每4.25mg加入1ml DMSO，配制成10mM溶液。SF2789-10mM用DMSO配制。
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生物信息：
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产品描述
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GSK690693是一种泛Akt抑制剂，靶向作用于Akt1/2/3，在无细胞试验中IC50为2nM/13nM/9nM，也对AGC激酶家族：PKA，PrkX和PKC同工酶敏感。Phase 1。
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信号通路
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PI3K/Akt/mTOR; Cytoskeletal Signaling
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靶点
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Akt1
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PKCη
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PKCθ
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PrkX
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Akt3
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IC50
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2nM
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2nM
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2nM
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5nM
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9nM
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体外研究
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相对于其它家族的大部分激酶，GSK690693 对于Akt亚型有着高度的选择性。然而，GSK690693对于AGC激酶家族的成员选择性较低，包括PKA、PrkX和PKC同功酶，IC50分别为24nM、5nM和2-21nM。GSK690693也能很有效的抑制CAMK家族的AMPK和DAPK3，IC50分别为50nM和81nM，也能很好的抑制STE家族的PAK4、5和6，IC50分别为10nM、52nM和6nM。在肿瘤细胞中，GSK690693抑制GSK3β的磷酸化，IC50在43nM到150nM。GSK690693的治疗会以剂量依赖性的方式导致转录因子FOXO3A在细胞核聚集。GSK690693有效地抑制T47D、ZR-75-1、BT474、HCC1954、MDA-MB-453和LNCaP细胞的增殖，IC50分别为72nM、79nM、86nM、119nM、975nM和147nM。在LNCaP和BT474细胞中，大于100nM GSK690693会诱导细胞凋亡。与AKT在细胞生存过程中的功能一样，GSK690693可以诱导敏感型的ALL细胞系的细胞凋亡。
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体内研究
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在人的乳腺癌(BT474)异种移植模型中，单用GSK690693治疗会抑制GSK3β的磷酸化，这种抑制具有剂量和时间依赖特性。同样的，GSK690693引起Akt底物，PRAS40和FKHR/FKHRL1磷酸化水平的下降。GSK690693也会导致血糖浓度的急剧上升，药物治疗8到10小时后血糖浓度恢复本底水平。在体内实验中，用GSK690693进行治疗会引起 磷酸化的Akt底物减少，有效地抑制人SKOV-3卵巢癌、LNCaP前列腺癌和BT474，HCC-1954乳腺癌的异种移植的生长，在30mg/kg/天的药物浓度时达到最大的抑制率58%到75%。暂且不论Akt的激活机制如何，GSK690693显示了很好的药效。在一种Lck-MyrAkt2小鼠模型中，体内表达的膜约束的Akt一直处于活化状态，GSK690693是最有效的延缓肿瘤进展的药物。
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临床实验
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N/A
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特征
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N/A
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相关实验数据(此数据来自于公开文献，碧云天并不保证其有效性)：
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酶活性检测实验
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方法
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用杆状病毒系统来表达和纯化His标签的全长Akt1、2和3。激活反应通过纯化的PDK1在308位苏氨酸去磷酸化和纯化的MK2在473位丝氨酸去磷酸化。为了更加精确地测量时间依赖性的Akt抑制效果，在加入底物起始反应之前，先在室温把激活的不同浓度的Akt酶与GSK690693孵育30分钟，最终的反应体系包括5nM到5nM的Akt1、2和3；2μM ATP；0.15μCi/μl [γ-33P]ATP；1μM生物素化的多肽(Biotin-aminohexanoicacid-ARKR-ERAYSFGHHA-amide)；10mM MgCl2; 25mM MOPS(pH 7.5)；1mM DTT；1mM CHAPS和50mM KCl。反应体系在室温条件下孵育45分钟，然后用Leadseeker磁珠的PBS溶液终止反应，溶液中含有 EDTA(终浓度，2mg/ml磁珠和75mM EDTA)。将平板封闭，磁珠在里面至少孵育5小时，最后用Viewlux成像仪将产品量化。
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细胞实验
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细胞系
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T47D, ZR-75-1, BT474, HCC1954, MDA-MB-453, LNCaP
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浓度
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溶解在DMSO中，终浓度~30μM
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处理时间
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72小时
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方法
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细胞接种的密度要使得未经药物处理的细胞在3天的实验过程中处在对数生长期。简单地说，细胞接种在96或者384孔板并培养过夜。然后用GSK690693(浓度从30μM到1.5nM)处理细胞并孵育72小时。细胞增殖情况通过CellTiter萤光细胞活性检测系统进行分析。实验数据用Excel里面的XLFit曲线拟合工具进行分析。IC50的值通过使数据满足Eq.2来获得。
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动物实验
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动物模型
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携带LNCaP、SKOV-3或者PANC1细胞的雌性瑞士裸小鼠，以及携带HCC1954、MDA-MB-453或者BT474细胞的C.B-17 SCID小鼠
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配制
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配制在4% DMSO和40%羟丙基-β-环糊精水溶液(pH 6.0)中或者配制在5%葡萄糖溶液中(pH 4.0)
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剂量
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~30mg/kg/天
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给药方式
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腹腔注射
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参考文献：
1. Rhodes N, et al. Cancer Res, 2008, 68(7), 2366-2374.
2. Levy DS, et al. Blood, 2009, 113(8), 1723-1729.
3. Altomare DA, et al. Clin Cancer Res, 2010, 16(2), 486-496.
包装清单：
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产品编号
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产品名称
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包装
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SF2789-10mM
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GSK690693 (Akt抑制剂)
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10mM×0.2ml
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SF2789-5mg
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GSK690693 (Akt抑制剂)
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5mg
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SF2789-25mg
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GSK690693 (Akt抑制剂)
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25mg
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说明书
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1份
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保存条件：
-20℃保存，至少一年有效。5mg和25mg包装也可室温保存，至少6个月有效。如果溶于非DMSO溶剂，建议分装后-80℃保存，预计6个月内有效。
注意事项：
本产品对人体有毒，操作时请特别小心，并注意有效防护以避免直接接触人体或吸入体内。
本产品仅限于专业人员的科学研究用，不得用于临床诊断或治疗，不得用于食品或药品，不得存放于普通住宅内。
为了您的安全和健康，请穿实验服并戴一次性手套操作。
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