化学信息：
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化学名
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4-[4-[(5-tert-butyl-2-quinolin-6-ylpyrazol-3-yl)carbamoylamino]-3-fluorophenoxy]-N-methylpyridine-2-carboxamide
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简称
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DCC-2036
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别名
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Rebastinib, DCC 2036, DCC2036
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中文名
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N/A
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化学式
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C30H28FN7O3
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分子量
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553.59
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CAS号
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1020172-07-9
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纯度
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98%
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溶剂/溶解度
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Water<1mg/ml; DMSO111mg/ml; Ethanol16mg/ml
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溶液配制
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5mg加入0.9ml DMSO，或者每5.54mg加入1ml DMSO，配制成10mM溶液。SC1108-10mM用DMSO配制。
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生物信息：
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产品描述
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DCC-2036 (Rebastinib)是一种Bcr-Abl抑制剂，作用于Abl1(WT)和Abl1(T315I)，IC50分别为0.8nM和4nM，也抑制SRC、LYN、FGR、HCK、KDR、FLT3和Tie-2，对c-Kit具有低的抑制活性。Phase 1。
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信号通路
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Angiogenesis; Cytoskeletal Signaling; TGF-beta/Smad
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靶点
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u-Abl1 (native)
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Abl1 (H396P)
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p-Abl1 (native)
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FLT3
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p-Abl1 (T315I)
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IC50
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0.75nM
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1.4nM
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2nM
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2nM
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4nM
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体外研究
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DCC-2036有效抑制纯化的未磷酸化(u-ABL1native)和磷酸化(p-ABL1native) ABL1、未磷酸化和磷酸化突变型ABL1T315I及激活环突变ABL1H396P，这种作用为非ATP竞争性的，IC50分别为0.8nM、2nM、1.4nM、5nM和4nM。而且，DCC-2036也抑制SRC家族激酶SRC、LYN、FGR和HCK和受体TKs KDR、FLT3和TIE2，IC50分别为34nM、29nM、38nM、40nM、4nM、2nM和6nM。DCC-2036作用于表达野生型或突变型BCR-ABL1的Ba/F3细胞，具有抗增殖活性，IC50为2nM到150nM。此外，DCC-2036也抑制 Ph+细胞系K562(IC50 5.5nM)增殖,且有效诱导表达BCR-ABL1的Ba/F3和K562细胞凋亡。最新研究显示DCC-2036通过显著抑制CML细胞系(与非Cml白血病细胞系相比)，而选择性抑制BCR-ABL阳性细胞。
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体内研究
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DCC-2036每天按100mg/kg剂量口服饲喂给药携带Ba/F3-BCR-ABL1T315I白血病细胞的小鼠移植瘤模型，每天一次，有效抑制BCR-ABL1信号，且显著延长小鼠寿命。
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临床实验
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N/A
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特征
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A conformational control inhibitor of Abl1 and T315I Abl1.
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相关实验数据(此数据来自于公开文献，碧云天并不保证其有效性)：
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酶活性检测实验
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方法
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通过与丙酮酸激酶/乳酸脱氢酶系统耦合的激酶反应，得到ADP，而测定u-ABL1native活性。使用分光光度计持续监测NADH 氧化。终反应混合物 (100μl，在384孔板中)制备如下：在含0.1%辛基葡萄糖苷和1% DMSO，pH 7.5的90mM Tris中制备含u-ABL1激酶(1nM)，ABLtide(EAIYAAPFAKKK，0.2mM)，MgCl2(9mM)，丙酮酸激酶(~4单元)，乳酸脱氢酶(~0.7单元)，磷酸烯醇式丙酮酸(1mM)和NADH(0.28mM)的ABL1激酶/偶联实验组分混合物。此外，制备含DCC-2036(在DMSO中连续稀释3倍)的抑制剂混合物，随后稀释到含MgCl2(18mM)和0.2%辛基葡萄糖苷的180mM Tris buffer中，pH 7.5。50μl抑制剂混合物与50μl上述ABL1激酶/耦合实验组分混合物混合，然后在30℃下温育2小时，然后加入2μl 25mM ATP(终浓度500μM)开始反应。30℃下，在Polarstar Optima或Synergy2酶标仪上记录反应，每隔2秒钟记录一次，持续记录2.5小时。使用读数软件，在1到2小时计算反应速率(斜率)。通过比较反应速率与DMSO对照组，获得抑制百分数。使用GraphPad Prism在一系列浓度抑制剂时测定一系列抑制百分数，而计算IC50值。ABL1T315I、p-ABL1native或ABL1H396P的激酶实验与上述相同，除了使用2.2nM ABL1T315I、1nM p-ABL1 native或1.3nM ABL1H396P。实验格式也与上述相同，除了ABL1中的TIE2，其使用荧光偏振/Transcreener格式。实验条件也与上述相同，除了使用PolyE4Y(终浓度为1mg/ml)作为底物，且预温育1小时。
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细胞实验
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细胞系
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Ba/F3细胞和原代Ph+白血病细胞
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浓度
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0到10μM
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处理时间
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72小时
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方法
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Ba/F3细胞或原代Ph+白血病细胞按一式三份接种在含实验混合物的96孔板上。72小时后，通过Resazurin或MTT试验测量存活细胞。细胞在培养基中稀释，然后加到96孔组织培养板上。细胞温育过夜，然后维持在37℃下含5% CO2的湿润环境下。第二天处理细胞。使用DCC-2036处理期间使用无血清培养基。使用MTT测评细胞存活力。20ml储存MTT溶液等样加到含200ml培养基(10%终溶液)的每孔中，然后与细胞温育2小时。温育后，移除培养基，加入200ml DMSO，溶解甲臜晶体。在550和690nM处读取吸光值。对双波长(D550到D690)进行分析，提高测量的准确性。
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动物实验
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动物模型
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BCR-ABL1native或BCR-ABL1T315I逆转录病毒静脉注射到同系Balb/c小鼠
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配制
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DCC-2036溶于0.5% CMC/1% Tween-80
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剂量
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≤100mg/kg
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给药方式
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口服处理
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参考文献：
1. Chan WW, et al. Cancer Cell. 2011, 19(4), 556-568.
2. Eide CA, et al. Cancer Res. 2011, 71(9), 3189-3195.
包装清单：
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产品编号
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产品名称
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包装
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SC1108-10mM
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DCC-2036 (Bcr-Abl抑制剂)
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10mM×0.2ml
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SC1108-5mg
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DCC-2036 (Bcr-Abl抑制剂)
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5mg
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SC1108-25mg
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DCC-2036 (Bcr-Abl抑制剂)
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25mg
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说明书
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1份
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保存条件：
-20℃保存，至少一年有效。5mg和25mg包装也可室温保存，至少6个月有效。如果溶于非DMSO溶剂，建议分装后-80℃保存，预计6个月内有效。
注意事项：
本产品对人体有害，操作时请小心，并注意有效防护以避免直接接触人体或吸入体内。
本产品仅限于专业人员的科学研究用，不得用于临床诊断或治疗，不得用于食品或药品，不得存放于普通住宅内。
为了您的安全和健康，请穿实验服并戴一次性手套操作。
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