化学信息：
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化学名
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(2S)-2-hydroxy-3-methyl-N-[(2S)-1-[[(5S)-3-methyl-4-oxo-2,5-dihydro-1H-3-benzazepin-5-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]butanamide
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简称
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Semagacestat
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别名
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LY-450139, LY450139, Semagacestat (LY450139), UNII-3YN0602W4W
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中文名
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司马西特
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化学式
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C19H27N3O4
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分子量
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361.44
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CAS号
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425386-60-3
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纯度
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98%
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溶剂/溶解度
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Water<1mg/ml; DMSO72mg/ml; Ethanol41mg/ml
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溶液配制
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5mg加入1.38ml DMSO，或者每3.61mg加入1ml DMSO，配制成10mM溶液。SF4166-10mM用DMSO配制。
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生物信息：
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产品描述
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Semagacestat (LY450139)是一种γ-分泌酶抑制剂，作用于Aβ42、Aβ40和Aβ38，IC50分别为10.9nM、12.1nM和12.0nM，也抑制Notch信号通路，人神经胶质瘤细胞中IC50为14.1nM。Phase 3。
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信号通路
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Proteases; Stem Cells & Wnt; Neuronal Signaling
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靶点
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γ secretase(Aβ42)
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γ secretase(Aβ38)
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γ secretase(Aβ40)
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Notch
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－
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IC50
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10.9nM
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12.0nM
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12.1nM
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14.1nM
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－
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体外研究
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Semagacestat降低稳定过量表达人类野生型的H4人类胶质瘤细胞分泌Aβ42、Aβ40和Aβ38到培养基中，IC50分别为10.9nM、12.1nM和12.0nM，不会影响细胞活性。Semagacestat也提高细胞溶解物中的β-CTF，ECmax为16.0nM，且最高浓度时这种上升可被快速降低。Semagacestat抑制Notch信号，IC50为14.1nM。Semagacestat降低表达内源性鼠APP的鼠CTX分泌Aβ40到培养基中，这种作用存在浓度依赖性，但是鼠CTX中形成的Aβ42比Aβ40低12倍，与野生型鼠的神经元数据一致。
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体内研究
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Semagacestat按1mg/kg剂量口服给药5.5月大的APP转基因Tg2576小鼠，明显改善记忆障碍，8天亚慢性剂量给药后，则消失。LY450139按10mg/kg和30mg/kg剂量分别作用于降低Aβ42和Aβ40，Aβ42和Aβ40则分别降低22-23%和36-41%，且按0.3-10mg/kg剂量处理提高β-CTF,这种作用存在剂量依赖性，不会抑制其他脑部γ-分泌底物，如Notch、N-cadherin或EphA4，但是在Y-maze损害试验中野生型鼠的正常认知，以及3个月大的Tg2576小鼠不能修复认知缺陷。
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临床实验
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N/A
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特征
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Semagacestat是有记载的最好的γ-分泌酶抑制剂，已经进入临床试验。
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相关实验数据(此数据来自于公开文献，碧云天并不保证其有效性)：
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酶活性检测实验
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方法
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用不同浓度Semagacestat处理稳定过量表达人类野生型APP695H4的人类神经胶质瘤细胞24小时。使用分离的ELISA试剂盒测定培养基中Aβ42、Aβ40和Aβ38水平。Notch (NotchΔE)组成型活性形式的表达载体，编码人类Notch1编码区(NM_017617)的1-60碱基和5193-6657碱基，用于构建具有从鼠到人修饰序列的pcDNA3.1载体。使用Cignal RBP-Jk受体实验试剂盒测定Notch信号活性。RBP-Jk 蛋白[CSL/CBF1/Su(H)/Lag1]是转录因子，使用Notch细胞内域，通过γ-分泌酶激活。使用Lipofectamine 2000H4细胞使H4细胞暂时转染人类NotchΔE表达载体和RBP-Jk-敏感的荧光素，然后用不同浓度Semagacestat处理16小时。基于荧光素酶活性，在细胞溶解物中，使用双荧光素酶报告基因系统测定Notch信号。
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细胞实验
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细胞系
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小鼠皮层神经元和小脑颗粒细胞
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浓度
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溶于DMSO，终浓度为10μM左右
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处理时间
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24小时
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方法
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用Semagacestat处理细胞24小时。为了测定细胞活力和0.5mg/ml MTT温育60分钟，通过测定降低MTT的能力而测量细胞活力百分数。为了测定sAPP种类，溶解细胞，然后通过Western Blotting进行分析。
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动物实验
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动物模型
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表达人类Swedish(K670N/M671L)突变的APP695雌性Tg2576鼠
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配制
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溶于0.5%甲基纤维素
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剂量
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~30mg/kg
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给药方式
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口服处理，每天一次
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参考文献：
1. Mitani Y, et al. J Neurosci, 2012, 32(6), 2037-2050.
2. Elvang AB, et al. J Neurochem, 2009, 110(5), 1377-1387.
包装清单：
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产品编号
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产品名称
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包装
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SF4166-10mM
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Semagacestat (Gamma -secretase抑制剂)
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10mM×0.2ml
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SF4166-5mg
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Semagacestat (Gamma -secretase抑制剂)
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5mg
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SF4166-25mg
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Semagacestat (Gamma -secretase抑制剂)
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25mg
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—
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说明书
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1份
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保存条件：
-20℃保存，至少一年有效。5mg和25mg包装也可室温保存，至少6个月有效。如果溶于非DMSO溶剂，建议分装后-80℃保存，预计6个月内有效。
注意事项：
本产品仅限于专业人员的科学研究用，不得用于临床诊断或治疗，不得用于食品或药品，不得存放于普通住宅内。
为了您的安全和健康，请穿实验服并戴一次性手套操作。
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